Wiek ma znaczenie – personalizacja intensyfikacji leczenia w przerzutowym hormonowrażliwym raku prostaty

Podcast

Wstęp

Leczenie przerzutowego hormonowrażliwego raka prostaty (mHSPC) przeszło w ostatnich latach rewolucyjne zmiany. Przez wiele lat standardem była monoterapia deprywacją androgenową (ADT), jednak współczesne wytyczne zalecają intensyfikację leczenia poprzez dodanie inhibitorów szlaku receptora androgenowego (ARPI) i/lub chemioterapii docetakselem. Choć te strategie znacząco poprawiają przeżycie całkowite w badaniach klinicznych, coraz więcej danych wskazuje, że korzyści mogą być niejednakowe u różnych grup pacjentów, szczególnie w zależności od wieku.

W październiku 2025 roku w prestiżowym czasopiśmie NEJM Evidence ukazała się kompleksowa meta-analiza, która jako pierwsza w sposób systematyczny oceniła, jak wiek wpływa na skuteczność intensyfikacji leczenia w mHSPC. Badanie to ma istotne implikacje zarówno dla praktyki klinicznej, jak i dla podejmowania decyzji terapeutycznych przez pacjentów i ich lekarzy.

Charakterystyka badania

Zespół badaczy pod kierunkiem dr Alicii K. Morgans z Dana-Farber Cancer Institute przeprowadził hybrydową meta-analizę łączącą zarówno dane zagregowane, jak i indywidualne dane pacjentów z randomizowanych badań klinicznych fazy III w mHSPC. Analiza objęła jedenaście badań randomizowanych z udziałem 13 648 pacjentów, w tym 8324 młodszych mężczyzn i 5162 starszych mężczyzn. Wiek był zdefiniowany jako punkt odcięcia 70 lat w dziesięciu badaniach i 75 lat w jednym badaniu.

Dodatkowo autorzy uzyskali dostęp do indywidualnych danych pacjentów z trzech kluczowych badań (TITAN, ARASENS i LATITUDE), co pozwoliło na bardziej szczegółowe analizy uwzględniające takie czynniki jak objętość choroby, synchroniczność przerzutów i rodzaj zastosowanej terapii.

Główne wyniki dotyczące ogólnej populacji

Analiza potwierdziła, że intensyfikacja leczenia systemowego jest związana z poprawą przeżycia całkowitego w całej populacji pacjentów z mHSPC. Współczynnik ryzyka (hazard ratio, HR) wynosił 0,73, co oznacza 27-procentową redukcję ryzyka zgonu w porównaniu z samą ADT. Jednak kluczowym odkryciem była statystycznie istotna interakcja między wiekiem pacjenta a wielkością korzyści z intensyfikacji leczenia.

U młodszych mężczyzn, w wieku poniżej 70 lat, intensyfikacja leczenia była związana ze współczynnikiem ryzyka zgonu wynoszącym 0,63, co przekłada się na 37-procentową redukcję ryzyka zgonu. W przeciwieństwie do tego, u starszych mężczyzn w wieku 70 lat i więcej, współczynnik ryzyka wynosił 0,82, co oznacza jedynie 18-procentową redukcję ryzyka zgonu. Różnica ta była statystycznie istotna, z wartością p dla interakcji poniżej 0,001.

Wpływ rodzaju intensyfikacji leczenia

Autorzy przeanalizowali również, jak różne strategie intensyfikacji leczenia wpływają na wyniki u starszych pacjentów. Wyróżnili terapię podwójną (doublet therapy), czyli ADT plus ARPI, oraz terapię potrójną (triplet therapy), czyli ADT plus ARPI plus docetaksel.

W przypadku terapii podwójnej u starszych mężczyzn obserwowano współczynnik ryzyka wynoszący 0,80, co wskazuje na istotną klinicznie korzyść z leczenia. Szczególnie wyraźna była ta korzyść w podgrupie pacjentów z synchroniczną chorobą o dużym obciążeniu, gdzie współczynnik ryzyka wynosił 0,83.

Natomiast w badaniach oceniających przede wszystkim terapię potrójną u starszych mężczyzn nie obserwowano poprawy przeżycia całkowitego. Współczynnik ryzyka w tej grupie wynosił 0,94 z przedziałem ufności od 0,77 do 1,14, co oznacza brak statystycznie istotnej korzyści. To odkrycie ma szczególne znaczenie kliniczne, biorąc pod uwagę większą toksyczność terapii potrójnej.

Znaczenie objętości choroby i synchroniczności

Analiza indywidualnych danych pacjentów pozwoliła na bardziej szczegółowe zrozumienie, które podgrupy starszych mężczyzn odnoszą największe korzyści z intensyfikacji leczenia. U młodszych mężczyzn korzyść z intensyfikacji była wyraźna zarówno w chorobie o dużym, jak i małym obciążeniu, ze współczynnikiem ryzyka odpowiednio 0,57 i 0,53.

U starszych mężczyzn obraz był bardziej zróżnicowany. W przypadku synchronicznej choroby o dużym obciążeniu dodanie ARPI było związane ze współczynnikiem ryzyka 0,83 (95% CI, 0,70-0,99). Czteroletnią stopę przeżycia całkowitego wynosiła 52% (95% CI, 48-56%) w grupie otrzymującej ARPI w porównaniu z 42% (95% CI, 38-47%) w grupie standardowej.

Natomiast u starszych mężczyzn z synchroniczną chorobą o małym obciążeniu nie obserwowano wyraźnej korzyści z intensyfikacji systemowej. Współczynnik ryzyka wynosił 0,89 z szerokim przedziałem ufności od 0,61 do 1,30. Czteroletnią stopa przeżycia wynosiła 68% (95% CI, 63-74%) w grupie z ARPI versus 67% (95% CI, 60-74%) w grupie standardowej. To odkrycie jest szczególnie istotne w kontekście aktualnych standardów postępowania, które zalecają radioterapię na gruczoł krokowy u pacjentów z chorobą o małym obciążeniu.

Rola radioterapii na guz pierwotny

Jednym z najważniejszych odkryć meta-analizy było zaobserwowanie, że stosowanie radioterapii na gruczoł krokowy może modyfikować korzyści z systemowej intensyfikacji leczenia u starszych pacjentów. Autorzy przeprowadzili meta-regresję, która wykazała, że im większy odsetek pacjentów w badaniu otrzymywał radioterapię na guz pierwotny, tym mniejsza była korzyść z dodania systemowej intensyfikacji leczenia u starszych mężczyzn.

To odkrycie jest zgodne z wynikami najnowszych badań, takich jak PEACE-1 i STAMPEDE, które wykazały, że radioterapia na guz pierwotny poprawia przeżycie całkowite u pacjentów z chorobą o małym obciążeniu, otrzymujących ADT z docetakselem lub bez niego.

Mechanizmy wyjaśniające różnice związane z wiekiem

Autorzy szczegółowo omówili potencjalne mechanizmy wyjaśniające, dlaczego starsi pacjenci odnoszą mniejsze korzyści z intensyfikacji leczenia. Po pierwsze, starsi mężczyźni z przerzutowym rakiem prostaty częściej mają choroby współistniejące, szczególnie układu sercowo-naczyniowego. Szacuje się, że od 20 do 30 procent tych pacjentów ma już istniejącą chorobę sercowo-naczyniową, a kolejne 30 procent może rozwinąć jatrogenne schorzenia sercowo-naczyniowe po latach terapii deprywacją androgenową.

Badania wykazały, że u mężczyzn z mHSPC odsetek zgonów z przyczyn innych niż rak wynosi odpowiednio 10, 18 i 27 procent w ciągu pięciu lat po diagnozie u pacjentów poniżej 50 roku życia, między 50 a 70 rokiem życia oraz 70 lat i starszych. Oznacza to, że starsi mężczyźni mają znaczne ryzyko zgonu z przyczyn niezwiązanych z rakiem, pomimo letalnego potencjału mHSPC.

Nowsze inhibitory szlaku receptora androgenowego, takie jak abirateron, enzalutamid, apalutamid i darolutamid, wiążą się z większą częstością działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z samą ADT. Duża meta-analiza obejmująca 24 badania randomizowane i 22 166 pacjentów wykazała, że ARPI znacząco zwiększają częstość zdarzeń sercowych, nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca i arytmii serca.

Dane z poszczególnych badań klinicznych

Autorzy przeanalizowali również dane z poszczególnych badań, które potwierdzają obserwacje z meta-analizy. W badaniu PEACE-1, które oceniało dodanie abirateronu i radioterapii na guz pierwotny do ADT z docetakselem w układzie 2×2, starsi pacjenci (≥70 lat) częściej doświadczali ciężkich działań niepożądanych w porównaniu z młodszymi pacjentami.

W badaniu ARCHES, które oceniało dodanie enzalutamidu do ADT, analiza post-hoc z punktem odcięcia w wieku 75 lat wykazała, że starszy wiek był związany z częstszymi przerwami w dawkowaniu, większą częstością działań niepożądanych związanych z leczeniem i krótszym czasem leczenia enzalutamidem. Szczególnie niepokojące jest to, że starsi pacjenci częściej doświadczali działań niepożądanych związanych z leczeniem prowadzących do zgonu.

Analogiczne badania, takie jak TITAN (apalutamid w mHSPC) i SPARTAN (apalutamid w niemetastatycznym opornym na kastrację raku prostaty), również wykazały, że starszy wiek był związany z większą częstością działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia, upadków i choroby niedokrwiennej serca.

Implikacje dla praktyki klinicznej

Wyniki tej meta-analizy mają istotne implikacje dla codziennej praktyki klinicznej w onkologii. Wskazują one, że wiek powinien być traktowany jako ważny modyfikator efektu terapeutycznego w procesie podejmowania decyzji o intensyfikacji leczenia w mHSPC. Nie oznacza to, że sam wiek powinien wykluczać pacjentów z intensyfikacji leczenia, ale wielkość korzyści u najstarszych lub najbardziej osłabionych pacjentów z chorobą o małym obciążeniu może być ograniczona, a toksyczność intensyfikacji terapii może przewyższać jej korzyści.

Dla starszych mężczyzn z chorobą o małym obciążeniu, mniej intensywne strategie, takie jak ADT z radioterapią na gruczoł krokowy, mogą być rozsądne, choć potrzebne są dalsze badania w celu najlepszej identyfikacji tych pacjentów. Wyniki STOPCAP, kolejnej meta-analizy zaprezentowanej na konferencjach w 2024-2025 roku, wzmacniają koncepcję wieku jako modyfikatora efektu leczenia w raku prostaty. Analiza wykazała, że każde dziesięcioletnie zwiększenie wieku zmniejszało względną korzyść z ARPI o 15 procent dla przeżycia wolnego od progresji i o 11 procent dla przeżycia całkowitego.

Ograniczenia i przyszłe kierunki badań

Autorzy szczerze przedstawili ograniczenia swojej meta-analizy. Chociaż zastosowano hybrydowe podejście wykorzystujące zarówno dane zagregowane, jak i indywidualne dane pacjentów, dostęp do IPD był ograniczony do trzech z jedenastu badań. Kierunek i spójność wyników sugerują jednak solidność analizy danych zagregowanych. Szczegółowe informacje na temat statusu społeczno-ekonomicznego i wyjściowej funkcji narządów nie były dostępne, a różnorodność pod względem rasy i stanu sprawności jest bardziej jednorodna w badaniach klinicznych fazy III niż w danych ze świata rzeczywistego.

W wielu badaniach uwzględnionych w analizie prawdopodobnie starsi pacjenci mieli wyższą współchorobowość wyjściową, czego nie można było uwzględnić w meta-analizie ze względu na heterogeniczność raportowania w poszczególnych badaniach. Ponadto dobrze wiadomo, że istnieją różnice w demografii pacjentów między tymi, którzy zapisują się do badań klinicznych, a tymi, którzy są leczeni poza takimi badaniami. Często pacjenci, którzy nie są reprezentowani w badaniach klinicznych, wykazują większą zmienność pod względem wieku, chorób współistniejących, społecznych determinantów zdrowia i rasy.

Autorzy sugerują, że przyszłe badania powinny rozważyć zbieranie bardziej kompleksowych miar kruchości i współchorobowości w kontekście objętości i ryzyka choroby. Postępy w obrazowaniu, szczególnie tomografia emisyjna pozytonów z prostatycznym antygenem błonowym (PSMA-PET), prawdopodobnie na nowo zdefiniują klasyfikacje „objętości” w przyszłych badaniach. Meta-analiza ta skłania również do dalszych pytań: czy sztywne odcięcie w wieku 70 lat nadmiernie upraszcza niuanse między sprawnym 75-latkiem a osłabionym 60-latkiem? Czy wskaźniki kruchości w przyszłym projekcie badań mogłyby pomóc w lepszym reprezentowaniu opieki i wyników pacjentów w świecie rzeczywistym?

Wnioski dla lekarzy

Dla lekarzy zajmujących się leczeniem raka prostaty wyniki tej meta-analizy są jasne: wiek powinien być teraz uznawany za kluczowy komponent podejmowania decyzji klinicznych, obok zmiennych związanych z chorobą. Podczas gdy młodsi mężczyźni konsekwentnie odnoszą korzyści z intensyfikacji leczenia niezależnie od objętości choroby, u starszych pacjentów sytuacja jest bardziej złożona.

U starszych mężczyzn z synchroniczną chorobą o dużym obciążeniu terapia podwójna z ARPI nadal oferuje istotną klinicznie korzyść i powinna być standardem opieki. Natomiast u starszych pacjentów z chorobą o małym obciążeniu, gdzie radioterapia na gruczoł krokowy jest obecnie standardem, korzyść z dodatkowej intensyfikacji systemowej może być ograniczona. W tej grupie szczególnie ważne jest indywidualne rozważenie potencjalnych korzyści i ryzyka, uwzględniając stan ogólny pacjenta, choroby współistniejące i cele leczenia.

Terapia potrójna wydaje się nie przynosić korzyści u mężczyzn w wieku 70 lat i starszych, niezależnie od obciążenia chorobą, co ma szczególne znaczenie biorąc pod uwagę wyższą toksyczność takiego podejścia. Lekarze powinni być świadomi zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym sercowo-naczyniowych, u starszych pacjentów otrzymujących ARPI, i aktywnie monitorować te powikłania.

Ważne jest również, aby lekarze rozważyli włączenie narzędzi oceny geriatrycznej do rutynowej praktyki klinicznej dla starszych pacjentów z rakiem prostaty. Takie narzędzia mogą pomóc w lepszej identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z intensyfikacji leczenia, oraz tych, dla których ryzyko może przewyższać potencjalne korzyści.

Wnioski dla pacjentów

Dla pacjentów i ich rodzin zrozumienie tych wyników jest równie ważne. Jeśli masz mniej niż 70 lat i zdiagnozowano u ciebie przerzutowego hormonowrażliwego raka prostaty, intensyfikacja leczenia poprzez dodanie nowoczesnych leków hormonalnych lub chemioterapii prawdopodobnie znacząco poprawi twoje rokowanie. Korzyści są wyraźne i konsekwentne w różnych podgrupach pacjentów.

Jeśli jesteś starszy, sytuacja jest bardziej złożona i wymaga szczegółowej rozmowy z lekarzem. Jeśli masz zaawansowaną chorobę z wieloma przerzutami (choroba o dużym obciążeniu), intensyfikacja leczenia prawdopodobnie nadal przyniesie ci korzyść, choć może być ona mniejsza niż u młodszych pacjentów. Jeśli natomiast masz ograniczoną liczbę przerzutów (choroba o małym obciążeniu), połączenie terapii hormonalnej z napromienianiem gruczołu krokowego może być wystarczające, a dodatkowe leki mogą nie przynieść znaczącej dodatkowej korzyści, jednocześnie zwiększając ryzyko działań niepożądanych.

Ważne jest, aby otwarcie rozmawiać z lekarzem o swoim ogólnym stanie zdrowia, innych chorobach, które możesz mieć, oraz o tym, co jest dla ciebie najważniejsze w kontekście leczenia. Niektórzy pacjenci preferują najbardziej agresywne dostępne leczenie, podczas gdy inni priorytetowo traktują jakość życia i minimalizację działań niepożądanych. Nie ma jednego właściwego podejścia dla wszystkich pacjentów.

Należy również pamiętać, że postęp w onkologii jest ciągły. Trwają badania mające na celu lepsze zidentyfikowanie, którzy pacjenci odniosą największe korzyści z różnych strategii leczenia, oraz nad nowymi podejściami terapeutycznymi, które mogą być zarówno skuteczne, jak i dobrze tolerowane przez starszych pacjentów.

Podsumowanie

Kompleksowa meta-analiza opublikowana w NEJM Evidence stanowi ważny kamień milowy w personalizacji leczenia przerzutowego hormonowrażliwego raka prostaty. Badanie to pokazuje, że chociaż intensyfikacja leczenia przynosi korzyści w całej populacji pacjentów, wielkość tej korzyści różni się znacząco w zależności od wieku, objętości choroby i zastosowanej strategii terapeutycznej.

Wyniki te przesuwają dziedzinę bliżej tego, do czego dążymy w onkologii – dostarczania właściwego leczenia właściwemu pacjentowi we właściwym czasie, nie tylko na podstawie charakterystyki choroby, ale w oparciu o całościowy obraz jednostki. W erze medycyny precyzyjnej wiek i związane z nim czynniki, takie jak tolerancja, współchorobowość i cele pacjenta, muszą być teraz uznawane za podstawowe komponenty klinicznego podejmowania decyzji w raku prostaty.

---

Bibliografia

1. Morgans AK, Roy S, Jia AY, et al. Age and Treatment Intensification in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. NEJM Evid. 2025;4(11). doi:10.1056/EVIDoa2500109. PMID: 41147826

2. Ciuro J, Carthon BC. Age Matters — Personalizing Treatment Intensification in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. NEJM Evid. 2025;4(11). doi:10.1056/EVIDe2500229. PMID: 41147824

3. El-Taji O, Taktak S, Jones C, et al. Cardiovascular Events and Androgen Receptor Signaling Inhibitors in Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2024;10(7):874-884. doi:10.1001/jamaoncol.2024.1549. PMID: 38842801

4. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017;377:352-360. doi:10.1056/NEJMoa1704174. PMID: 28578607

5. Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022;386:1132-1142. doi:10.1056/NEJMoa2119115. PMID: 35179323

6. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al. Radiotherapy to the Prostate for Men with Metastatic Prostate Cancer in the UK and Switzerland: Long-term Results from the STAMPEDE Randomised Controlled Trial. PLoS Med. 2022;19:e1003998. doi:10.1371/journal.pmed.1003998. PMID: 35613097

7. Bossi A, Foulon S, Maldonado X, et al. Efficacy and Safety of Prostate Radiotherapy in de novo Metastatic Castration-sensitive Prostate Cancer (PEACE-1): a Multicentre, Open-label, Randomised, Phase 3 Study with a 2 × 2 Factorial Design. Lancet. 2024;404:2065-2076. doi:10.1016/S0140-6736(24)01865-8. PMID: 39580202

8. Gómez-Veiga F, Szmulewitz RZ, Holzbeierlein J, et al. Clinical Outcomes of Enzalutamide in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer in Patients Aged <75 and ≥75 Years: ARCHES Post-hoc Analysis. Eur Urol Oncol. 2024;7(4):860-869. doi:10.1016/j.euo.2023.11.012. PMID: 38072761

9. Fisher D, Vale CL, Rydzewska LH, et al. Which Patients with Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer (mHSPC) Benefit More from Androgen Receptor Pathway Inhibitors (ARPIs)? STOPCAP Meta-analyses of Individual Participant Data (IPD). Prezentacja na ASCO GU 2024-2025.