Niwolumab w skojarzeniu z cisplatyną i radioterapią w pooperacyjnym leczeniu płaskonabłonkowego raka głowy i szyi o wysokim ryzyku nawrotu: analiza badania III fazy GORTEC 2018-01 (NIVOPOST-OP)

Wstęp

Na podstawie manuskryptu Bourhis J. et al., Lancet 2025 (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01850-1/abstract)

Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (SCCHN) pozostaje jednym z najtrudniejszych wyzwań współczesnej onkologii, zajmując szóste miejsce pod względem częstości występowania nowotworów na świecie. W przypadku choroby miejscowo zaawansowanej (LA-SCCHN), standardem postępowania w przypadku zmian resekcyjnych jest zabieg operacyjny, po którym następuje ocena czynników ryzyka nawrotu. Przez ponad dwie dekady, fundamentem leczenia uzupełniającego u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka była pooperacyjna radioterapia skojarzona z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

Standard ten ukształtował się w 2004 roku na podstawie wyników dwóch przełomowych badań randomizowanych: EORTC 22931 oraz RTOG 9501 (publikacje Bernier et al. oraz Cooper et al. w New England Journal of Medicine). Badania te wykazały, że dodanie jednoczasowej cisplatyny do radioterapii pooperacyjnej istotnie poprawia kontrolę miejscową i przeżycie wolne od choroby (DFS) w porównaniu z samą radioterapią. Metaanaliza MACH-NC, oparta na zaktualizowanych danych indywidualnych pacjentów, potwierdziła te obserwacje, wskazując na 9-procentową poprawę 3-letniego przeżycia wolne od choroby dzięki zastosowaniu chemioterapii.

Niemniej jednak, mimo tak agresywnego leczenia skojarzonego, rokowanie w grupie pacjentów z czynnikami wysokiego ryzyka – takimi jak naciekanie torebki węzła chłonnego (extracapsular extension, ECE) czy dodatnie marginesy chirurgiczne – pozostaje niezadowalające. Dane epidemiologiczne i wyniki długoterminowych obserwacji wskazują, że aż 40–45% pacjentów doświadcza nawrotu lokoregionalnego lub przerzutów odległych w ciągu zaledwie dwóch lat od zakończenia leczenia. Stanowi to istotną, niezaspokojoną potrzebę medyczną, która od lat stymuluje poszukiwania nowych strategii terapeutycznych.

W ostatniej dekadzie nadzieje onkologów zwróciły się ku immunoterapii, a konkretnie ku inhibitorom punktów kontrolnych układu odpornościowego (checkpoint inhibitors). Blokada receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) zrewolucjonizowała leczenie nawrotowego i przerzutowego SCCHN (R/M SCCHN), stając się nowym standardem opieki, szczególnie w pierwszej linii leczenia (badania CheckMate 141, KEYNOTE-048). Naturalną konsekwencją tych sukcesów były próby przeniesienia immunoterapii do wcześniejszych etapów leczenia – w tym do leczenia radykalnego choroby miejscowo zaawansowanej.

Niestety, dotychczasowe duże badania randomizowane III fazy, oceniające dodanie inhibitorów PD-1 lub PD-L1 do radiochemioterapii w leczeniu definitywnym (nieoperacyjnym) LA-SCCHN, zakończyły się niepowodzeniem. Badania takie jak JAVELIN Head and Neck 100 (awelumab), KEYNOTE-412 (pembrolizumab) czy GORTEC 2017-01 REACH nie wykazały statystycznie istotnej poprawy przeżycia wolne od zdarzeń (EFS) w porównaniu ze standardową radiochemioterapią. Analizy post-hoc w podgrupach zdefiniowanych przez ekspresję PD-L1 (Combined Positive Score – CPS) również nie pozwoliły na jednoznaczne wyodrębnienie populacji odnoszącej korzyść.

W tym kontekście badanie GORTEC 2018-01 (NIVOPOST-OP), którego wyniki opublikowano w grudniu 2025 roku, stanowi punkt zwrotny. W przeciwieństwie do wcześniejszych prób w chorobie nieoperacyjnej, badacze z grupy GORTEC skupili się na pacjentach po radykalnej resekcji, u których nie stwierdzono makroskopowej choroby resztkowej, ale którzy obciążeni byli wysokim ryzykiem nawrotu. Hipoteza badawcza zakładała, że dodanie niwolumabu (przeciwciała anty-PD-1) do standardowej pooperacyjnej radiochemioterapii z cisplatyną poprawi wyniki leczenia w tej specyficznej grupie chorych. Niniejszy artykuł stanowi szczegółową analizę tego badania, jego wyników oraz implikacji dla codziennej praktyki klinicznej radioonkologów i onkologów klinicznych.

Analiza Wytycznych i Kontekst Kliniczny

Aby w pełni zrozumieć znaczenie badania NIVOPOST-OP, konieczne jest szczegółowe odniesienie się do obowiązujących wytycznych towarzystw naukowych (NCCN, ESTRO, ESMO) oraz definicji „wysokiego ryzyka”, która ewoluowała na przestrzeni lat.

Obecny standard według NCCN i ESMO-ESTRO

Aktualne wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) oraz wspólne wytyczne European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO) i European Society for Medical Oncology (ESMO) z 2020 roku precyzyjnie definiują wskazania do pooperacyjnej radiochemioterapii (POCRT).

Według wytycznych NCCN, bezwzględnymi wskazaniami do dodania cisplatyny do pooperacyjnej radioterapii (kategoria 1) są:

1. Naciekanie torebki węzła chłonnego (Extracapsular extension – ECE).
2. Dodatnie marginesy chirurgiczne (Positive margins).

Wspomniane wytyczne opierają się na analizie połączonych danych z badań EORTC 22931 i RTOG 9501, która wykazała, że korzyść z dodania chemioterapii jest statystycznie istotna przede wszystkim w obecności tych dwóch czynników. Inne czynniki, takie jak inwazja pni nerwowych (perineural invasion – PNI), zatory w naczyniach limfatycznych (lymphovascular invasion – LVI) czy głębokość naciekania (depth of invasion – DOI), są często klasyfikowane jako czynniki „pośredniego ryzyka”, gdzie sama radioterapia jest zazwyczaj wystarczająca, choć w pewnych konstelacjach (np. mnogie węzły chłonne) rozważa się intensyfikację leczenia.

Rozszerzona definicja ryzyka w badaniu NIVOPOST-OP

Badanie NIVOPOST-OP wprowadza istotną modyfikację w podejściu do kwalifikacji pacjentów, rozszerzając definicję „wysokiego ryzyka” poza klasyczne kryteria ECE i dodatnich marginesów. Jest to kluczowy aspekt analizy, gdyż potencjalnie redefiniuje populację docelową dla intensywnego leczenia skojarzonego.

W badaniu GORTEC 2018-01 do grupy wysokiego ryzyka zaliczono pacjentów spełniających co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Naciekanie torebki węzła chłonnego (ECE).
• Mikroskopowo dodatnie marginesy (R1 lub margines bliski ≤1 mm).
• Zajęcie czterech lub więcej węzłów chłonnych szyjnych (bez cech ECE).
• Wieloogniskowa inwazja pni nerwowych (Multiple perineural invasions).

Włączenie pacjentów z zajęciem ≥4 węzłów chłonnych oraz z mnogim PNI jako samodzielnych kryteriów kwalifikacji do tak agresywnego leczenia (Cisplatyna + RT + Niwolumab) jest krokiem wykraczającym poza ścisłe ramy dotychczasowych wytycznych opartych wyłącznie na ECE/marginesach. Decyzja ta wynika z nowszych doniesień literaturowych (m.in. Ebrahimi et al., Aivazian et al.), sugerujących, że obciążenie węzłowe (nodal burden) oraz intensywność inwazji perineuralnej są niezależnymi, silnymi predyktorami niepowodzenia terapii, uzasadniającymi eskalację leczenia.

Porównanie z badaniem KEYNOTE-689

Warto w tym miejscu dokonać krótkiego porównania z równolegle toczącym się badaniem KEYNOTE-689, które oceniało rolę pembrolizumabu w leczeniu okołooperacyjnym. W przeciwieństwie do NIVOPOST-OP, KEYNOTE-689 obejmowało fazę neoadjuwantową i rekrutowało pacjentów jeszcze przed zabiegiem, co skutkowało włączeniem do ramienia kontrolnego znacznego odsetka (42%) pacjentów bez cech wysokiego ryzyka w badaniu pooperacyjnym. NIVOPOST-OP, rekrutując pacjentów wyłącznie po zabiegu i wyniku histopatologicznym, dostarcza znacznie bardziej jednorodnych danych dotyczących populacji stricte wysokiego ryzyka, eliminując „szum” związany z pacjentami o lepszym rokowaniu, którzy nie wymagają tak intensywnego leczenia.

Implikacje dla wytycznych

Wyniki NIVOPOST-OP stanowią wyzwanie dla obecnych algorytmów decyzyjnych. Jeśli zostaną zaimplementowane do wytycznych, onkolodzy będą musieli rozważyć dodanie immunoterapii nie tylko u pacjentów z ECE/marginesem dodatnim, ale również u tych z masywnym zajęciem węzłów chłonnych czy zaawansowaną inwazją PNI, u których dotychczas standardem mogła być sama radioterapia lub radiochemioterapia o niższej intensywności. Co więcej, badanie to sugeruje, że w kontekście pooperacyjnym status p16 (dla raka ustnej części gardła) oraz ekspresja PD-L1 nie powinny być czynnikami wykluczającymi z nowoczesnej terapii skojarzonej.

Przegląd Badań Klinicznych: Szczegółowa Analiza Wyników GORTEC 2018-01

Badanie NIVOPOST-OP (NCT03576417) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy z randomizacją. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę metodologii oraz wyników liczbowych, które stanowią o sile dowodowej tej publikacji.

Metodologia i Populacja

Do badania zrekrutowano 680 pacjentów w 82 ośrodkach w sześciu krajach (Francja, Hiszpania, Polska, Belgia, Grecja, Szwajcaria). Ostateczna analiza skuteczności (Intention-to-Treat, ITT) objęła 666 pacjentów zrandomizowanych przed datą odcięcia danych (30 kwietnia 2024 r.).

Kryteria włączenia:

• Wiek: 18–74 lata.
• Stan sprawności ECOG: 0–1.
• Lokalizacja guza pierwotnego: jama ustna, część ustna gardła, krtań, gardło dolne.
• Stan po makroskopowo doszczętnej resekcji.
• Obecność co najmniej jednego czynnika wysokiego ryzyka (zdefiniowanych powyżej).
• Wykluczenia: rak nosogardła, rak zatok obocznych nosa, przerzuty odległe, wcześniejsze leczenie onkologiczne.

Randomizacja (1:1): Pacjenci zostali przydzieleni do jednego z dwóch ramion:

1. Ramię kontrolne (n=334): Standardowa radiochemioterapia.
   • Radioterapia: 66 Gy w 33 frakcjach (2 Gy/frakcję).
   • Cisplatyna: 100 mg/m² i.v. co 3 tygodnie (3 cykle).
2. Ramię eksperymentalne (n=332): Niwolumab + Standardowa radiochemioterapia.
   • Faza „Lead-in”: Niwolumab 240 mg i.v. (minimum 2 tygodnie po operacji, przed rozpoczęciem RT).
   • Faza jednoczasowa: Niwolumab 360 mg i.v. co 3 tygodnie (3 cykle) + Cisplatyna 100 mg/m² + RT 66 Gy.
   • Faza adjuwantowa: Niwolumab 480 mg i.v. co 4 tygodnie (6 cykli, łącznie ok. 6 miesięcy).

Charakterystyka demograficzna: Mediana wieku wynosiła 59 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (ok. 76%). Dominującą lokalizacją była jama ustna (58%), a następnie gardło dolne i krtań (po ok. 12-13%). Warto zauważyć, że odsetek pacjentów z rakiem ustnej części gardła p16-dodatnim był niski (ok. 5%), co jest typowe dla populacji z dominującym czynnikiem ryzyka w postaci palenia tytoniu (mediana 40 paczkolat). Najczęstszym czynnikiem ryzyka było naciekanie torebki węzła (ok. 63%) oraz dodatnie marginesy (ok. 58%).

Wyniki Skuteczności (Efficacy)

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od choroby (Disease-Free Survival, DFS) oceniane przez badacza. Mediana czasu obserwacji wyniosła 30,3 miesiąca.

Analiza DFS: W momencie odcięcia danych odnotowano 252 zdarzenia (nawrót lub zgon): 140 w grupie kontrolnej i 112 w grupie eksperymentalnej.

• Hazard Ratio (HR): 0,76 (95% CI 0,60–0,98).
• Wartość p (test log-rank stratyfikowany): p = 0,034.
• 3-letni DFS:
  • Grupa Niwolumab + CRT: 63,1% (95% CI 57,0–68,7).
  • Grupa CRT (kontrola): 52,5% (95% CI 46,2–58,4).
  • Zysk bezwzględny: 10,6%.

Wynik ten oznacza statystycznie istotną redukcję ryzyka nawrotu choroby lub zgonu o 24% przy zastosowaniu niwolumabu.

Analiza wzorca niepowodzeń (Failure Pattern): Szczegółowa analiza typów pierwszych zdarzeń ujawniła, że głównym motorem poprawy DFS była redukcja nawrotów lokoregionalnych.

• Nawrót lokoregionalny (jako pierwsze zdarzenie):
  • Skumulowana częstość 3-letnia: 12,9% (Niwolumab) vs 19,8% (Kontrola).
  • Subdistribution HR (sHR): 0,63 (95% CI 0,42–0,94).
• Przerzuty odległe (jako pierwsze zdarzenie):
  • Skumulowana częstość 3-letnia: 12,6% vs 13,2%.
  • sHR: 0,95 (95% CI 0,61–1,48).

Powyższe dane wskazują, że dodanie niwolumabu w tym schemacie (szczególnie faza lead-in i jednoczasowa) wzmacnia przede wszystkim kontrolę miejscową, co jest obserwacją odmienną od badania KEYNOTE-689, gdzie silniejszy efekt obserwowano w zakresie redukcji przerzutów odległych.

Analiza podgrup i biomarkery: Korzyść z leczenia była spójna w większości podgrup klinicznych. Co niezwykle istotne, ekspresja PD-L1 (mierzona jako Combined Positive Score – CPS) nie była predyktorem skuteczności.

• HR dla PD-L1 CPS < 1: korzystny dla niwolumabu (choć szerokie CI).
• HR dla PD-L1 CPS 1-19: korzystny.
• HR dla PD-L1 CPS ≥ 20: korzystny. Krzywe Kaplana-Meiera dla podgrup PD-L1 nie wykazały istotnych interakcji, co sugeruje, że w ustawieniu pooperacyjnym mechanizm działania immunoterapii może być mniej zależny od wyjściowej ekspresji liganda na komórkach guza (który został usunięty), a bardziej od systemowej aktywacji układu odpornościowego przeciwko mikroprzerzutom.

Przeżycie całkowite (OS): Dane dotyczące OS nie są jeszcze dojrzałe. Odnotowano 158 zgonów (86 w grupie kontrolnej vs 72 w eksperymentalnej). HR dla zgonu jako pierwszego zdarzenia w analizie DFS wynosił 1,20 (95% CI 0,63–2,28), co jednak nie odzwierciedla całkowitego przeżycia, lecz zgony bez wcześniejszego nawrotu.

Bezpieczeństwo (Safety)

Dodanie immunoterapii do cisplatyny i radioterapii wiązało się z umiarkowanym wzrostem toksyczności, jednak nie odnotowano wzrostu liczby zgonów związanych z leczeniem (po 2 zgony w każdej grupie, co stanowi <1%).

Zdarzenia niepożądane (AE) związane z leczeniem:

• Stopień 3-4 (Grade 3-4): Wystąpiły u 73% pacjentów w grupie z niwolumabem (227/312) w porównaniu do 68% w grupie kontrolnej (209/306).
• Stopień 4 (Grade 4): Wzrost do 10% w grupie z niwolumabem vs 5% w kontroli.
• Poważne zdarzenia niepożądane (SAE): 33% (Niwolumab) vs 19% (Kontrola).

Specyficzne toksyczności: W grupie eksperymentalnej zaobserwowano częstsze występowanie zdarzeń typowych dla immunoterapii oraz potencjalne nakładanie się toksyczności z chemioterapią:

• Zaburzenia tarczycy (głównie niedoczynność): 20% vs 2% (większość stopnia 1-2).
• Zaburzenia nerkowe (dowolnego stopnia): 24% w grupie z niwolumabem vs 15% w grupie kontrolnej. Jest to sygnał ostrzegawczy, sugerujący, że połączenie nefrotoksycznej cisplatyny z potencjalnym immunologicznym zapaleniem nerek wymaga wzmożonego nadzoru.
• Dysfagia stopnia 3-4: 24% vs 18%.
• Biegunka: 10% w grupie z niwolumabem.

Warto podkreślić, że długoterminowe bezpieczeństwo (powyżej 9 miesięcy od zakończenia leczenia) było porównywalne w obu grupach, bez pojawienia się nowych, nieoczekiwanych sygnałów toksyczności późnej.

Praktyka Kliniczna: Implementacja Wyników

Wyniki badania NIVOPOST-OP mają potencjał do zmiany standardu postępowania. Poniżej przedstawiono praktyczne aspekty wdrożenia tego schematu w warunkach klinicznych.

Kwalifikacja Pacjenta

Kluczowym elementem jest precyzyjna identyfikacja pacjenta. Na podstawie kryteriów włączenia, kandydatem do schematu NIVOPOST-OP jest pacjent:

1. Po makroskopowo doszczętnej resekcji raka płaskonabłonkowego jamy ustnej, gardła lub krtani.
2. Z dobrym stanem sprawności (ECOG 0-1).
3. Bez przeciwwskazań do immunoterapii (choroby autoimmunologiczne).
4. Spełniający kryteria wysokiego ryzyka (ECE, R1, ≥4 węzły, lub mnogie PNI).

Należy zwrócić uwagę, że badanie dopuszczało pacjentów w wieku do 74 lat, co sugeruje ostrożność u pacjentów w wieku podeszłym, zwłaszcza w kontekście toksyczności nerkowej.

Dawkowanie i Sekwencjonowanie

Schemat leczenia jest złożony i wymaga ścisłej współpracy onkologa klinicznego i radioterapeuty.

1. Faza wstępna (Lead-in): Jest to unikalny element tego protokołu. Podanie pierwszej dawki niwolumabu (240 mg) następuje minimum 2 tygodnie po operacji, ale przed rozpoczęciem radioterapii. Celem jest prawdopodobnie aktywacja układu odpornościowego przed wystąpieniem limfopenii indukowanej promieniowaniem.
2. Radiochemioterapia: Rozpoczyna się 10-14 dni po pierwszej dawce niwolumabu.
   • Cisplatyna: 100 mg/m² co 3 tygodnie (dni 1, 22, 43 radioterapii). Wymagana jest agresywna hydratacja. W badaniu 80% pacjentów w grupie kontrolnej i 77% w eksperymentalnej otrzymało dawkę skumulowaną ≥200 mg/m².
   • Niwolumab: 360 mg co 3 tygodnie, podawany równolegle z cisplatyną.
3. Faza podtrzymująca: Po zakończeniu RT, pacjent otrzymuje niwolumab 480 mg co 4 tygodnie (6 podań).

Planowanie Radioterapii (Konturowanie i Dawki)

W badaniu stosowano technikę IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy). Protokół radioterapii był rygorystyczny i podlegał kontroli jakości (QA).

• Dawka całkowita: 66 Gy w 33 frakcjach (2 Gy na frakcję) podawane przez 6,5 tygodnia.
• Obszary tarczowe (Target Volumes):
  • CTV-High Risk: Loża po guzie oraz obszary węzłowe z potwierdzonymi przerzutami (z ECE). Marginesy na CTV powinny uwzględniać anatomiczne bariery i drogi szerzenia.
  • CTV-Elective: Regionalne węzły chłonne ryzyka, typowo otrzymujące dawkę rzędu 50-54 Gy (w zależności od lokalnych protokołów, choć badanie specyfikowało dawkę 66 Gy na obszar wysokiego ryzyka, standardem dla elektyw jest niższa dawka).
• Planowanie: Należy dążyć do maksymalnej ochrony nerek (w kontekście systemowym, choć nie są w polu napromieniania, to ogólny stan pacjenta jest kluczowy) oraz struktur krytycznych głowy i szyi, aby nie nasilać dysfagii, która w ramieniu eksperymentalnym była częstsza.
• Timing: Rozpoczęcie radioterapii powinno nastąpić w przedziale 4-10 tygodni po operacji. Opóźnienie powyżej 10 tygodni było odchyleniem od protokołu.

Zarządzanie Toksycznością

Wprowadzenie niwolumabu wymaga nowego podejścia do monitorowania pacjenta w trakcie radiochemioterapii:

• Nerki: Monitorowanie kreatyniny przed każdym cyklem jest krytyczne. Wzrost kreatyniny może wynikać z nefrotoksyczności cisplatyny, zapalenia nerek (nephritis) po niwolumabie lub odwodnienia (dysfagia). Różnicowanie jest trudne, ale kluczowe (sterydy vs nawadnianie).
• Tarczyca: Regularne badanie TSH/fT4 co 4-6 tygodni. Niedoczynność tarczycy jest częsta i łatwa do przeoczenia, gdyż jej objawy (zmęczenie) nakładają się na skutki radioterapii.
• Skóra i śluzówki: Nasilenie mucositis i dermatitis może być większe. Wczesne wdrożenie leczenia wspomagającego, żywienia dojelitowego (PEG/zgłębnik) i leczenia przeciwbólowego jest obligatoryjne.

Mechanizmy Biologiczne i Kontekst Porównawczy

Analiza wyników badania GORTEC 2018-01 (NIVOPOST-OP) nie byłaby kompletna bez próby zrozumienia biologicznych podstaw obserwowanych korzyści klinicznych oraz osadzenia ich w szerszym kontekście niepowodzeń wcześniejszych prób z immunoterapią w skojarzeniu z radiochemioterapią (CRT) w chorobie miejscowo zaawansowanej. Sukces badania NIVOPOST-OP, w zestawieniu z negatywnymi wynikami badań JAVELIN Head and Neck 100 (awelumab) czy KEYNOTE-412 (pembrolizumab), sugeruje, że kluczem do efektywności nie jest sama molekuła (anty-PD-1/PD-L1), lecz sekwencja leczenia i stan układu odpornościowego pacjenta w momencie podania leku.

Hipoteza „Lead-in” i Ochrona Przed Limfopenią

Jednym z najbardziej intrygujących elementów protokołu NIVOPOST-OP była faza wstępna („lead-in”), polegająca na podaniu pojedynczej dawki niwolumabu (240 mg) przed rozpoczęciem radioterapii. W badaniach, które zakończyły się niepowodzeniem (np. JAVELIN 100), immunoterapię rozpoczynano równocześnie z radiochemioterapią.

Współczesna radiobiologia wskazuje, że rozległa radioterapia obszaru głowy i szyi (obejmująca węzły chłonne szyjne, będące głównym rezerwuarem limfocytów T) prowadzi do głębokiej i często długotrwałej limfopenii. Napromienianie drenujących węzłów chłonnych może upośledzać proces prezentacji antygenu i aktywacji naiwnych limfocytów T, co jest warunkiem koniecznym dla skuteczności inhibitorów punktów kontrolnych.

W modelu zastosowanym w NIVOPOST-OP, podanie niwolumabu w fazie „lead-in” (po operacji, ale przed RT) trafia na moment, w którym układ odpornościowy, choć osłabiony zabiegiem chirurgicznym, nie jest jeszcze zdewastowany promieniowaniem jonizującym. Pozwala to na:

1. Ekspansję klonalną limfocytów T specyficznych dla antygenów nowotworowych (uwalnianych w trakcie gojenia lub obecnych w mikroprzerzutach) w środowisku wolnym od immunosupresyjnego działania promieniowania.
2. Zwiększenie puli efektorowych komórek T, które mogą przetrwać późniejszą radioterapię i zwalczać mikroskopową chorobę resztkową.

Hipotezę tę wspierają dane translacyjne z innych badań (np. w raku płuca), sugerujące, że sekwencyjne podanie immunoterapii przed radioterapią jest bardziej immunogenne niż podanie jednoczasowe. W badaniu NIVOPOST-OP, mimo że większość dawek niwolumabu podano w trakcie i po RT, ta jedna dawka wstępna mogła zadziałać jako swoisty „primer” immunologiczny.

Redefinicja Grupy Wysokiego Ryzyka: Znaczenie Obciążenia Węzłowego

Kolejnym aspektem wymagającym szczegółowego komentarza jest włączenie do grupy wysokiego ryzyka pacjentów z zajęciem ≥4 węzłów chłonnych bez cech ECE. W klasycznych badaniach EORTC/RTOG pacjenci ci nie odnosili statystycznie istotnej korzyści z dodania samej chemioterapii (w porównaniu do samej RT), co sugerowało, że ich biologia nowotworu jest odmienna od tych z ECE.

W badaniu NIVOPOST-OP ta podgrupa stanowiła istotną część populacji. Sukces badania sugeruje, że wysokie obciążenie nowotworem w węzłach chłonnych (nodal burden) może korelować z wyższym ryzykiem rozsiewu mikroskopowego, który jest skutecznie kontrolowany przez systemowe działanie niwolumabu. Co ciekawe, analiza wzorca nawrotów wykazała, że niwolumab redukował głównie nawroty lokoregionalne (sHR 0,63), a wpływ na przerzuty odległe był mniejszy (sHR 0,95). Jest to obserwacja paradoksalna, biorąc pod uwagę systemowy mechanizm działania leku.

Możliwe wyjaśnienie tego fenomenu opiera się na koncepcji „immunologicznej kontroli loży pooperacyjnej”. Nawroty miejscowe w SCCHN często wynikają z przetrwania klonów nowotworowych w obszarze niedotlenienia (hipoksji) lub w bliznach pooperacyjnych, gdzie penetracja chemioterapeutyków jest utrudniona. Aktywowane limfocyty T mogą skuteczniej infiltrować te obszary, eliminując ogniska choroby, które oparły się cisplatynie i radioterapii. Wynik ten rzuca nowe światło na biologię nawrotów miejscowych, sugerując, że mają one silny komponent immunozależny.

NIVOPOST-OP a KEYNOTE-689: Dwie Drogi, Jeden Cel?

Publikacja wyników NIVOPOST-OP zbiegła się w czasie z wynikami badania KEYNOTE-689 (pembrolizumab w układzie okołooperacyjnym). Porównanie tych dwóch badań jest kluczowe dla wyboru optymalnej ścieżki terapeutycznej.

1. Różnice w populacji: KEYNOTE-689 rekrutowało pacjentów przed zabiegiem (neoadjuwantowo). Skutkowało to włączeniem do badania pacjentów, którzy po ocenie patomorfologicznej okazywali się mieć czynniki ryzyka pośredniego lub niskiego (pT1-T2, pN0-N1 bez ECE). W badaniu tym aż 42% pacjentów w ramieniu kontrolnym nie wymagało pooperacyjnej chemioterapii. Z kolei NIVOPOST-OP rekrutowało wyłącznie pacjentów z potwierdzonymi patomorfologicznie czynnikami wysokiego ryzyka. Sprawia to, że wyniki NIVOPOST-OP są bardziej precyzyjne dla populacji wymagającej eskalacji leczenia („czysta” populacja high-risk).
2. Różnice w wynikach: W KEYNOTE-689 redukcja ryzyka (EFS HR 0,57) była napędzana w dużej mierze przez zapobieganie przerzutom odległym oraz przez fakt, że część pacjentów w ogóle nie miała nawrotu, bo ich ryzyko wyjściowe było niższe. W NIVOPOST-OP (DFS HR 0,76) zysk wynikał z poprawy kontroli miejscowej w bardzo trudnej grupie chorych (większość z ECE).
3. Implikacje chirurgiczne: Podejście neoadjuwantowe (KEYNOTE-689) niesie ryzyko opóźnienia zabiegu w przypadku toksyczności immunoterapii lub progresji w trakcie leczenia wstępnego (choć rzadkie). Podejście adjuwantowe (NIVOPOST-OP) jest bezpieczniejsze z punktu widzenia chirurgicznego – najpierw usuwamy guz, a potem decydujemy o eskalacji leczenia na podstawie twardych danych histopatologicznego.

Wnioski

Badanie GORTEC 2018-01 (NIVOPOST-OP) jest kamieniem milowym w leczeniu pooperacyjnym zaawansowanego raka głowy i szyi. Po raz pierwszy od ponad 20 lat udało się wykazać skuteczność nowej strategii terapeutycznej, która przewyższa dotychczasowy standard oparty na samej cisplatynie i radioterapii.

Główne wnioski płynące z tej monograficznej analizy to:

1. Skuteczność: Dodanie niwolumabu (w schemacie lead-in, concomitant, adjuvant) istotnie wydłuża przeżycie wolne od choroby (HR 0,76; p=0,034) oraz zwiększa odsetek pacjentów wolnych od choroby po 3 latach o 10,6%.
2. Kontrola miejscowa: Głównym beneficjentem terapii jest kontrola lokoregionalna (sHR 0,63), co jest kluczowe w nowotworach głowy i szyi, gdzie nawrót miejscowy często wiąże się z dramatycznym pogorszeniem jakości życia i brakiem opcji ratunkowych.
3. Niezależność od PD-L1: Terapia jest skuteczna niezależnie od ekspresji PD-L1, co upraszcza kwalifikację i sugeruje odmienny mechanizm działania w settingu adjuwantowym.
4. Bezpieczeństwo: Profil toksyczności jest akceptowalny, choć wymaga wzmożonego nadzoru nad funkcją nerek i tarczycy. Nie odnotowano wzrostu śmiertelności toksycznej.
5. Nowy Standard: Zgodnie z interpretacją autorów badania oraz w świetle przedstawionych danych, schemat NIVOPOST-OP powinien być rozważany jako nowy standard postępowania (New Standard of Care) dla pacjentów z resekcyjnym LA-SCCHN o wysokim ryzyku nawrotu.

Dla polskiego środowiska radioonkologicznego wyniki te stanowią impuls do rewizji protokołów leczenia i podjęcia starań o refundację immunoterapii w tym nowym wskazaniu, co może uratować życie lub znacząco wydłużyć czas wolny od choroby u znacznej grupy pacjentów.

Bibliografia

1. Bourhis J, Aupérin A, Borel C, et al. Nivolumab added to cisplatin and radiotherapy versus cisplatin and radiotherapy alone after surgery for people with squamous cell carcinoma of the head and neck at a high risk of relapse (GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. Published online December 22, 2025. doi:10.1016/S0140-6736(25)01850-1.
2. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1945–52.
3. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004; 350: 1937–44.
4. Pignon JP, le Maître A, Maillard E, Bourhis J. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009; 92: 4–14.
5. Machiels JP, René Leemans C, Golusinski W, et al. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020; 31: 1462–75.
6. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines, head and neck cancers. Version 2024.
7. Uppaluri R, Haddad RI, Tao Y, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab in locally advanced head and neck cancer (KEYNOTE-689). N Engl J Med 2025; 393: 37–50.